Az irodalomtudományi kutatás intézményi kereteinek kialakítása már 1950-ben elkezdődött: ez év október 1-jén kezdett el működni az Irodalomtörténeti Dokumentációs Központ, amelynek igazgatójává Halász Elődöt nevezték ki. Munkatársai voltak Bódi Lászlóné Marton Mariann, Török Tamásné Erdélyi Ilona, majd pár hónappal később Balázs Károlyné, Rejtő István és Lengyel Béla. 1952 és 1954 között került a központba Vizy István és Bor Kálmán. A munkatársak nagy része külföldi (angol, orosz, német, francia, olasz, román stb.) folyóiratokat dolgozott fel, Vizy István pedig a Világirodalmi Figyelő és a kiadványok kiadási munkáit végezte. A fordítások zöme szovjet tanulmány volt. 1952-ben Lengyel Béla váltotta fel Halász Elődöt az igazgatói tisztségben, majd 1955-től Kardos Tibor vette át a vezetést. Egyik 1950-es határozata szerint az MTA I. Osztályának eleve az volt a terve, hogy a Dokumentációs Központ majd beolvad a megalakítandó Irodalomtörténeti Intézetbe.

1953 őszén Klaniczay Tibor lett az MTA I. Osztályának szaktitkára, azzal a megbízással, hogy szervezze meg az Irodalomtörténeti Intézetet. 1953 novemberére Lakó György osztálytitkár elkészítette az első átfogó javaslatot. A kialakítandó struktúrát, a kitűzendő feladatokat s a létszám- és költségvetési tervet ezután még több testület megvitatta. Végül a 00470/1955. számú aktájában az MTA benyújtotta a minisztertanácsi előterjesztést, amelyet a kormány 2253/ 1955/XII. 24. számú határozatával jóváhagyott, s ezáltal létrehozta az MTA Irodalomtörténeti Intézetét.

Az intézet 1956. január 2-án kezdte meg működését. Megalakulásakor munkáját a Tudományos Tanács irányította, amelynek elnökévé Sőtér Istvánt, titkárává Klaniczay Tibort nevezték ki, aki egyidejűleg az igazgatóhelyettesi tisztséget is betöltötte. Igazgatónak kezdettől fogva Sőtér Istvánt tekintették, de kinevezésére (más tisztségei miatt) csak 1957-ben került sor. 1967-től ügyvezető igazgatói címmel Szabolcsi Miklós töltötte be az ekkor létrehozott újabb igazgatóhelyettesi funkciót. Sőtér István nyugalomba vonulása (1983) után Klaniczay Tibor (1984–1992, helyettese Bodnár György), Bodnár György (1992–1997, helyettese Pomogáts Béla), majd Szörényi László (1997. augusztus 1-jétől, helyettese Jankovics József) vezette, illetve vezeti az intézetet. 2013. január elsejétől Kecskeméti Gábor tölti be az igazgatói tisztséget. Az intézet az Eötvös Collegium épületében kapott helyet, a Collegium kiváló könyvtára pedig az intézet könyvtára lett.

Az 1956-os év első kétharmada szervezéssel, tervezéssel és a működés megalapozásával telt el, mindaddig, amíg a rendszeres munkát a forradalom meg nem akadályozta. A szervezet kiépítésére és a rendszeres munkára 1957-től kezdődően kerülhetett sor. Az első és legfontosabb feladat a magyar irodalomtörténet új, minden korábbinál részletesebb s a jelenkorig terjedő összefoglalásának elkészítése volt. Megfelelő előmunkálatok, kiegészítő kutatások után az 1960-as évek elején sor került 61 szerző közreműködésével a hatkötetes magyar irodalomtörténeti kézikönyv megírására. A hézagpótló műnek azóta három változatlan kiadása jelent meg, első négy kötetét pedig negyedszer is kiadták.

A múlt irodalma mellett az intézet kezdettől fontosnak tartotta a jelenkori irodalom kritikai értékelését s az élő irodalmi folyamatok tudományos vizsgálatát. Különösen az 1950-70-es években volt ennek nagy jelentősége, amikor – szemben az akkori hatalmi-politikai elvárásokkal – egyes munkatársak kritikusi munkásságukkal segítettek a valós irodalmi értékek elismertetésében. 1959-ben kezdődtek Nyírő Lajos irányításával a magyar irodalomtudományban elhanyagolt irodalomelméleti kutatások, megszervezve egy külön Irodalomelméleti Osztályt. A jelenkori irodalom és az irodalomelmélet terén végzett új szellemű kutatások közlésének orgánumaként az intézet Diószegi András szerkesztésében 1963-ban létrehozta és 1971-ig fenntartotta Kritika című folyóiratát.

Fontos szerepet vállalt az intézet a magyar írók kritikai kiadásainak munkálataiban, valamint az irodalomtörténet forrásainak (levelezések, dokumentumok stb.) feltárásában és kiadásában. Több szövegkiadás-sorozatot indított el, s kezdeményezésére 1960-ban megalakult az MTA Textológiai Bizottsága. A magyar irodalom történetének kutatására munkacsoportokat hoztak létre: a Régi Magyar Irodalmi, a XIX. Századi és a XX. Századi Osztályt. A XX. Századi Osztály volt a legnépesebb és legerősebb, melynek tevékenysége 1958-tól vett nagyobb lendületet, amikor Szabolcsi Miklós vette át a vezetését. A korábbi századok kutatásának szervezeti keretei többször változtak, s 1970 körül szilárdultak meg. 1969-ben Klaniczay Tibor vezetésével megalakult a Reneszánsz-kutató Csoport (Centre de Recherche de la Renaissance), amely azóta kollokviumai és kiadványai révén nemzetközi elismertségre tett szert. Szauder József irányításával 1970-ben külön kutatócsoport jött létre a 18. századi kutatásokra, s egyidejűleg Lukácsy Sándor vezetésével újjászerveződött a XIX. Századi Osztály.

Sőtér István kezdeményezésére került sor a nagymúltú, de időközben lehanyatlott összehasonlító irodalomtörténeti kutatások újraindítására. 1961 óta a magyar kutatók rendszeresen részt vesznek az Assotiation Internationale de Litterature Comparée (AILC) munkájában, s az intézet szerepet vállalt a kelet-európai országok irodalomtudósai közötti együttműködés megteremtésében. Ezt a célt szolgálta a más országok intézményeihez fűződő kapcsolatok kiépítése (kutató-csere, rendszeres konferenciák, közösen végzett kutatások, együttműködési megállapodások). Ennek jegyében rendezte meg 1962-ben Budapesten az első kelet-európai összehasonlító irodalomtörténeti konferenciát. A társaság megbízásából az intézetben készült el az Histoire comparée des littératures des langues européennes című vállalkozás terve. A munka irányítására 1967-ben alakított Comité de Coordination titkára pedig 1982-ig Vajda György Mihály osztályvezető volt.

Az összehasonlító irodalomtörténeti kutatások centrumában kezdettől a közép- és kelet-európai irodalmakkal közös problémák vizsgálata állt. E munkálatokat a Világirodalmi Osztály (1965-től Összehasonlító Irodalomtörténeti Osztály) végezte, amely 1984-ben megszűnt. Helyébe 1986-ban Bojtár Endre vezetésével sikerült létrehozni a Közép- és Kelet-európai Osztályt.

2003-tól 2012-ig az Irodalomtudományi Intézethez tartozott az Illyés Gyula Archívum is. 

2012 óta az intézet a Bölcsészettudományi Kutatóközpont részeként működik.

Az intézet számos munkatársa rendszeresen vállal kurzusokat, szemináriumokat különböző egyetemeken és főiskolákon. Az ELTE bölcsészkar magyar tanszékeinek egyetemi tanárai és más felsőoktatási intézmények vezető oktatói tekintélyes számban az intézet volt munkatársai közül kerültek ki.